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91年，三合会会员明(刘德华)听从大佬琛(曾志伟)指示，加入警察部队作卧底，七年间他已升至警长。92年，警察学员仁(梁朝伟)被逼退学，作三合会卧底，现时大佬是琛。2002年，重案组得悉一批毒品交收情报，锁紧目标人物琛，结果双方情报也被泄，警方行动失败，毒品交易也不成功，双败而回，暴露双方均有卧底的事实，引发双方清除内鬼的决心。仁与明命运回异又相近，在无间道旅程接受严峻考验……